Genetyka Człowieka - wykład 1
Dodane przez pasqdnik dnia Sierpień 31 2014 13:49:25

Przepływ informacji genetycznej


Informacja genetyczna to „instrukcja” kierująca wszystkimi funkcjami komórki/ organizmu zapisana, jako określone,
swoiste sekwencje nukleotydów w kwasach nukleinowych w postaci kodu genetycznego. Zapisana jest ona w DNA,
wyróżniamy:

Przekazywanie informacji genetycznej obejmuje między innymi takie procesy jak:
Wiedząc, w jaki sposób odbywa się przepływ informacji genetycznej możemy szukać przyczyny choroby. Najpierw
oglądamy genom, sprawdzamy czy zapis informacji genetycznej jest prawidłowy (kariotyp – struktura
chromosomów).
W komórce pojawić się może nieprawidłowy produkt białkowy, przy pomocy technik biologii molekularnej można
szukać genu i lokalizować go na chromosomie.
Gdy zapis informacji genetycznej jest prawidłowy to przyczyną choroby mogą być zaburzenia kontroli przepływu
informacji genetycznej.
Przepływ informacji genetycznej jest ściśle kontrolowany. AG i ER uczestniczą w prawidłowej modyfikacji i segregacji
białek.
Jednak czasami białka ulegają nieprawidłowym modyfikacjom – np. zamiast do lizosomów trafiają do cytoplazmy,
gdzie ich koncentracja jest zbyt duża i powoduje chorobę.

Zapłodnienie


Połączenie haploidalnej komórki jajowej (n) z haploidalnym plemnikiem (n) w diploidalną zygotę (2n).
Następuje upakowanie materiału genetycznego aż do chromosomu.

Struktura chromosomu



Suma wszystkich chromosomów w komórce człowieka (2n=46) stanowi kariotyp.
Chromosomy ludzkiego kariotypu sklasyfikowano przyjmując za kryteria podziału ich wielkość, położenie centromeru
oraz rozmieszczenie prążków (G, Q, R).Autosomy podzielono na 7 grup (od A do G). Chromosom X jest najbardziej podobny do chromosomów 6 pary, więc
zaliczono go do grupy C, a chromosom Y do grupy G.

Obraz chromosomów u każdego człowieka wygląda podobnie można, więc konstruować kariotypy, co często już daje
odpowiedź dotyczącą przyczyny choroby.

Wybarwianie chromosomów


Różna kondensacja chromatyny w chromosomach pozwala na ich wybarwienie – barwienie daje specyficzne pasma.
Analiza tych pasm pozwala stwierdzić powstanie takich nieprawidłowości jak delecje, insercje czy duplikacje w
chromosomach.
Po wybarwieniu chromosomów powstaje idiogram (kariotyp) – łatwo znaleźć gen odpowiedzialny za chorobę. Można
ocenić czy dany idiogram jest prawidłowy i na ile.

Badanie kariotypu człowieka


Pobranie próbek krwi obwodowej; wirowanie – oddzielenie leukocytów od surowicy; hodowla leukocytów i
barwienie/samo barwienie; tworzenie kariotypu.
Struktura i liczba chromosomów wykażą np. zespół Downa, Turnera, Klinefeltera.
By wyznaczyć translokację trzeba już jednak użyć sondy – „malowanie chromosomów”.

Aberracje chromosomowe







Trisomia chromosomu 21 (zespół Downa)


Aberracje chromosomowe liczbowe autosomalne.
Zespół Downa to trisomia 21 pary chromosomów: 47XX,+21, 47XY,+21. Do schorzenia w 99% dochodzi wskutek złego
rozdziału par chromatyd w procesie mejozy podczas tworzenia gamet (przed utworzeniem zygoty). Pozostałe 1% to
nondysjunkcja 1 w trakcie podziału zygoty utworzonej z prawidłowych gamet. W przypadku tym objawy choroby
ulegają złagodzeniu, gdyż organizm jest mozaiką genotypową 46XX/47XX,+21, 46XY/47XY,+21. Statystyki pokazują
silny wzrost prawdopodobieństwa wystąpienia zespołu Downa wraz z wiekiem matki (20 lat – 3 / 10 tys., 40 lat – 400
/ 10 tys.). 60% przypadków to samoistne poronienia, w 20% rodzi się martwy płód, a 20% to urodzenie żywego
dziecka z zespołem Downa. Lista cech klinicznych jest bardzo długa, zaliczamy do niej m. in.: zmarszczkę nakątną
(epicanthus), szpary powiekowe szerokie i wygięte ku górze, ogólnie mongoidalne rysy twarzy, plamki Brunshfielda
na tęczówce wywołane brakiem barwnika, płaska i szeroka twarz, zapadnięty grzbiet nosa, u noworodków nadmiar
skóry na karku (tzw. szyja płetwiasta, szyja Sfinksa), obniżone napięcie mięśniowe, poprzeczna bruzda zgięciowa
dłoni (tzw. małpia bruzda, w 50% przypadków) klinodaktylia (krótkie i powyginane palce, w 50% przypadków),
upośledzenie inteligencji (zmniejszające się w charakterze mozaikowym), wrodzone wady serca, zaćma, padaczka,
zahamowane lub opóźnione dojrzewanie płciowe (chłopcy bezpłodni, dziewczynki w 50%), wcześniej niż u innych
osób (około 40 roku życia) występuje otępienie starcze, połączone z zespołem Alzheimera.

Trisomia chromosomu 18 (zespół Edwardsa)


Aberracje chromosomowe liczbowe autosomalne.
Zespół Edwardsa to efekt trisomii 18 pary: 47XX,+18, 47XY,+18. Choroba występuje z częstością 1/3 tys. – 1/5 tys.
urodzeń. Wykazuje związek z wiekiem matki. Donoszenie ciąży ma miejsce zaledwie w 5%. Wśród cech klinicznych
wyróżniamy: bardzo niską masę urodzeniową, dysmorfię zwłaszcza w okolicach głowy, mała brodę, wypukłą potylicę,
zniekształcenia małżowin usznych, zachodzenia palców na siebie, cepowate stopy. Około 30% dzieci umiera przed
ukończeniem pierwszego miesiąca życia, tylko 10% przeżywa pierwszy rok.

Trisomia 13 pary (zespół Patau)


Aberracje chromosomowe liczbowe autosomalne.
Zespół Patau to trisomia pary 13: 47XX,+13, 47XY,+13. Częstość występowania waha się w granicach 1/5 tys. – 1/10
tys. i zasadniczo rośnie z wiekiem matki. Wśród cech klinicznych wyróżniamy: hipoteloryzm (zbyt mała odległość
między źrenicami), silne zniekształcenia głowy, nieregularny nos, częsty rozszczep podniebienia, nadmiar skóry na
karku (płetwiasta szyja), ścisk palców, bruzda na dłoni, obecność wody w narządach wewnętrznych, polidaktylia (zbyt
duża ilość palców), wnętrostwo (nie zstąpienie jąder do moszny), głuchota, wady narządów wewnętrznych – nerek,
serca i mózgu. Osoby dotknięte zespołem Patau zazwyczaj szybko umierają.
1
Nondynsjunkcja - efekt za wczesnego kurczenia się pierścienia zbudowanego z mikrofilamentów (aktynowych). Proces ten przebiega w anafazie (I lub
II) mejozy. Chromosomy homologiczne nie rozdzielają się prawidłowo i do jednej z gamet wędruje cała tetrada (ta gameta będzie mieć o jeden chromosom za
dużo, czyli n + 1), zaś do drugiej nie wędruje żaden chromosom z tej pary (n - 1). Przyczynia się do powstawania mutacji chromosomowych - liczbowych. Jeśli
nondysjunkcja dotyczyła komórek somatycznych najczęściej dochodzi do apoptozy. Wynikiem nondysjunkcji komórek macierzystych lub gdy dochodzi do tego
procesu podczas pierwszych podziałów zygoty są następujące jednostki chorobowe: Zespół Downa, Zespół Klinefeltera, Zespół Turnera, Zespół Edwardsa, Zespół
Patau.

Zespół Turnera


Aberracje chromosomowe liczbowe heterochromosomalne.
Zespół Turnera polega na utracie chromosomu X w kariotypie: 45X. Występuje on z częstością 1/5 tys. kobiet, przy
czym aż 99% przypadków to poronienia. Genetycznie spowodowane jest to połączeniem się komórki jajowej z
plemnikiem nie zawierającym chromosomu płci. Wśród objawów wyróżniamy: szyję Sfinksa obecną przez całe życie,
obrzęki limfatyczne – zwłaszcza u noworodków, zaburzenia kobiecych kształtów ciała, szeroką klatkę piersiową,
wyrównanie krzywizn kręgosłupa, w 20% występują poważna wady narządów wewnętrznych, głównie nerek i serca.
Kobiety dotknięte zespołem Turnera są bezpłodne, gdyż w 15 tygodniu życia płodowego następuje degeneracja
jajników. Obecnie do leczenia stosuje się terapię hormonalną, pozwalającą na zniwelowanie niekorzystnych cech
fenotypowych.

Zespół Klinefeltera


Aberracje chromosomowe liczbowe heterochromosomalne.
Zespół Klinefeltera to obecność u mężczyzny dodatkowego chromosomu X: 47XXY (1/1000 urodzeń). Mężczyzna taki
posiada ciałka Barra. W obrazie klinicznym obserwujemy niedorozwój męskich cech płciowych, w 40% ginekomastię
– przerost piersi, zaburzenie proporcji ciała, słaby zarost twarzy, zmieniony rozkład tkanki tłuszczowej, bardzo wysoki
wzrost, lekkie obniżenie inteligencji, bezpłodność. W 60% przyczyną jest odziedziczenie dodatkowego chromosomu
od matki. Do zespołu Klinefeltera zaliczamy również jeszcze bardziej zmienione genotypy jak: 48XXXY czy 49 XXXXY.
U osób takich objawy chorobowe ulegają naturalnemu nasileniu, co objawia się jeszcze bardziej kobiecym typem
ciała.

Zespół mężczyzny 47 XYY


Aberracje chromosomowe liczbowe heterochromosomalne.
Zespół mężczyzny 47XYY występuje z częstością 1/1000 urodzeń i zależy wyraźnie od wieku rodziców, zwiększając się
dodatkowo przy występowaniu u nich niedorozwoju umysłowego. Mężczyźni tacy rosną bardzo szybko, cechują się
nieznacznym obniżeniem inteligencji (o 10-15°), są normalnie płodnymi osobnikami, występują u nich zaburzenia
psychiczne objawiające się trudnościami w pohamowaniu negatywnych emocji. Z tego powodu istniała koncepcja,
jakoby osoby z takim kariotypem mogły mieć skłonności przestępcze, co jednak obalono.

Zespół 47 XXX


Aberracje chromosomowe liczbowe hetereochromosomalne.
Częstość występowania to 1/1000 urodzeń. U kobiety z dodatkowym chromosomem X obserwujemy zaburzenia
miesiączkowania, wcześniejsze wystąpienie menopauzy oraz lekkie obniżenie inteligencji (o 10-15°).

Zespół 46 XX


Aberracje chromosomowe liczbowe hetero chromosomalne.
Dosyć osobliwym przypadkiem jest występowanie mężczyzn z kariotypem pozornie zdrowej kobiety: 46XX. Dochodzi
u nich do translokacji zawartości chromosomu Y na X. Tacy mężczyźni są bezpłodni.

Zaburzenia w strukturze i organizacji chromosomów







delecja (chromosom krótszy)
inwersje i duplikacje (trudno wykryć, bo chromosomy są tej samej długości; wykorzystuje się „mapowanie
chromosomów”)
chromosom pierścieniowaty
zespół łamliwego chromosomu (na końcach dodatkowe odcinki)
translokacje („malowanie chromosomów”)Zmiany te wykrywamy już w I etapie analizy chromosomów (ich liczby, struktury).

Gametogeneza




wszystkie komórki somatyczne mają ten sam garnitur chromosomowy, który przy podziale,musi zostać
prawidłowo rozdzielony
przy wytwarzaniu gamet dochodzi do redukcji,materiału genetycznego o połowę.
Podczas podziału może jednak dochodzić do nieprawidłowego rozdziału materiału genetycznego i w konsekwencji
powstają gamety z nieprawidłową liczbą chromosomów np.
zespół Turnera (brak chromosomu płci, zarówno w przypadku plemnika jak i komórki jajowej)
zespół Klinefeltera
zespół Downa (przy podziale dodatkowe chromosomy)
Brak jak i nadmiar materiału genetycznego zawsze objawia się nieprawidłowościami.

Translokacja chromosomów


To częsta przyczyna białaczek (większe/mniejsze chromosomy w kariotypie).
Przykładem na zajście translokacji może być także mężczyzna o kariotypie 46 XX.

Kod epigenetyczny


To całość czynników determinujących określony fenotyp w konkretnej komórce.
Epigenetyka zajmuje się badanej dziedziczności pozagenowej, czyli dziedziczności zmian ekspresji genów niezależnie
od sekwencji DNA (dziedziczenie sposobu w jaki czytany jest kod DNA).
Epigenetyczna kontrola transkrypcji genów opiera się na dwóch głównych procesach:
I. to odwracalna metylacja DNA (głównie cytozyny w pozycji C 5 )
II. to zmiana struktury i funkcji chromatyny przez chemiczną modyfikację histonów, obejmującą głównie
metylację, acetylację, fosforylację AA histonowych.
Metylacje DNA: modyfikacje histonów są ze sobą integralnie połączone tworząc specyficzny kod epigenetyczny.
Mechanizmy epigenetyczne są odpowiedzialne w komórce za:
— deaktywacje licznych sekwencji powtórzonych
— piętnowanie rodzicielskie (imprinting genomowy)
— wyłączanie drugiego chromosomu X w komórkach żeńskich
— kontrolę procesów rozwoju i podziału komórki
Nieprawidłowa modyfikacja DNA oraz histonów może być przyczyną chorób.



Imprinting genomowy (piętnowanie genów)


Z najnowszych badań na myszach wynika, że to geny matki odrywają dominującą rolę w rozwoju partii mózgu
odpowiedzialnych za inteligencję, po ojcu zaś dziedziczone są geny sfery emocjonalnej.
Geny występują parami – każdy z nas otrzymuje dwa ich komplety – jeden od matki w drugi od ojca. Prze wiele lat
nikt nie wątpił, że aktywność oby kopii danego genu jest jednakowa. Jednak ewolucjonista i neurobiolog Eric„Barney” Keverne oraz genetyk Azim Surami, obaj z Uniwersytetu Cambridge, przekonali się, że jest inaczej. W roku
1984 uczeni chcieli wyjaśnić, dlaczego ssaki w przeciwieństwie do wielu innych zwierząt nie mogą rozwijać się
partenogenetycznie, czyli z niezapłodnionej komórki jajowej. Spekulowali, iż być może potrzebna są dwa komplety
genów. Z zapłodnionej komórki jajowej myszy usunęli jądro i zastąpili je jądrami z dwóch niezapłodnionych komórek
jajowych. Taka komórka miała co prawda podwójny komplet genów, ale pochodziły one tylko od matki (zarodki
gynogenetyczne). Zrobili też jej męski odpowiednik – z dwoma kompletami ojcowskich genów (zarodki
androgenetyczne). Okazało się, pomimo iż obie komórki jajowe – męska i żeńska – miały wymaganą liczbę genów,
nie rozwijały się normalnie – obumierały zwykle po kilku lub kilkunastu podziałach. Zatem do prawidłowego rozwoju
embrionu potrzebne są geny pochodzące nie od jednego, lecz od obojga rodziców. Powód mógł być tylko jeden –
najwyraźniej niektóre geny zachowują się różnie w zależności od tego, od kogo pochodzą: od matki czy od ojca. W
swoich domysłach poszli dalej i spreparowali embriony – chimery, w których połowa komórek pochodziła od oby
rodziców, a połowa tylko od jednego. Były to więc jakby formy pośrednie pomiędzy normalnymi embrionami, a tymi,
jakie otrzymali w poprzednim doświadczeniu. Mieli nadzieję, że mniejsze tym razem efekty rozwojowe nie
spowodują tak wczesnego obumarcia organizmu i nie pomylili się. Na świat przyszły dwie kuriozalnie wyglądające
myszy: jedna miała głowę nieproporcjonalnie małą do w stosunku do masywnego ciała (efekt nadmiaru „męskich”
genów), druga odwrotnie – ogromy łeb osadzony na wątłym korpusie (nadmiar genów „żeńskich”). Obie na szczęście
nie żyły zbyt długo. Uczeni zaś triumfowali – różnica w działaniu genów pochodzących od matki i od ojca były aż
nadto widoczne. Nie poprzestali jednak na tym i powtórzyli eksperyment z mysimi chimerami, jednak komórki
zawierające geny tylko jednego z rodziców oznaczyli tym razem specjalnymi genetycznymi markerami, dzięki temu
mogli potem łatwo wyśledzić ich położenie. Okazało się, że jedne i drugie komórki lokowały się w różnych partiach
mózgu: „męskie” w podwzgórzu, ciele migdałowatym, jądrze przegrody, a wiek w strukturach regulujących czynności
emocjonalne i popędliwe (jak pragnienia, głód, sytość, płciowość i wściekłość), zaś „żeńskie” w ciele prążkowanym i
korze (u ludzi odpowiadają one za uczenie się, pamięć, analizę i przewidywanie). Co ciekawe zaobserwowano, że
wiele komórek, które zapuściły się na nie swój teren ulega degradacji; z wiekiem więc podział na „męskie” i „żeńskie”
partie mózgu jeszcze się pogłębia. Do normalnego rozwoju zarodka ssaka konieczna jest obecność genom żeńskiego,
jak i męskiego, z czego wynika, że genomy rodzicielskie nie są równowartościowe, lecz muszą być w jakiś sposób
zaznaczone czy też napiętnowane. Zjawisko to określa się jako imprinting genomu rodzicielskiego.
Imprinting genomowy polega na różnicującej modyfikacji materiału genetycznego zygoty, w zależności od tego, czy
pochodzi ona od ojca, czy od matki. Modyfikacja ta prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleli rodzicielskich podczas
ontogenezy.
Ustalono, że tym, co różnicuje obie kopie, są czynniki i procesy biochemiczne. Wśród nich najważniejsza jest
metylacja, czyli przyłączenie reszty metylowej do DNA tworzącego gen. Skutkiem metylacji jest czasowe
unieczynnienie genu (metylacja DNA jest procesem odwracalnym). Istnieją geny, które ulegają zmetylowaniu tylko
wtedy, gdy pochodzą od ojca oraz takie, w których unieczynniane są tylko ojcowskie kopie. O jednych i drugich mówi
się, że są to geny piętnowane lub podlegające rodzicielskiemu piętnu genomowemu.
Różnice w genomach rodzicielskich powstają w czasie gametogenezy jako specyficzne dla linii płciowej modyfikacje
DNA w pewnych określonych odcinkach chromosomów.
Imprinting ten jest przekazywany przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały czas rozwoju zarodkowego,
a prawdopodobnie nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych.
Natomiast w komórkach linii płciowej imprinting odziedziczony po rodzicach zostaje w pewnym momencie
wymazany, a wprowadzony nowy, którego specyfika zależy od płci przekazującego rodzica. Już pod koniec lat 80.
znaleziono pierwszy taki gen u myszy i ludzi: IGF-2 (insulinopodobny czynnik wzrostu typu II). Gen ten ulega
metylacji, kiedy pochodzi od matki i nie jest metylowany, kiedy jest przekazywany przez ojca. Taka różnica w
metylacji utrzymywana jest we wszystkich komórkach organizmu. Aktywny jest tylko odziedziczony od ojca allel genu
IGF-2 (11p).
W praktyce imprinting może się ujawnić, jeżeli przypadkowo dziecko dziedziczy obie kopie imprintingowanego
chromosomu od jednego rodzica, a żadnej od drugiego. Przykładowo brak normalnego 15. chromosomu od ojca
wywołuje syndrom Pradera – Willego, natomiast brak tego samego chromosomu od matki prowadzi do syndromu
Angelmana.
Podsumowując – imprinting polega na wyłączeniu ekspresji jednego z dwóch alleli danego genu.

Zespół Pradera – Willego


Wywołany jest brakiem genów ojca na długim ramieniu chromosomu 15.
Dzieci z tym zespołem rodzą się z wiotkimi mięśniami, są blade, nie chcą ssać piersi, mają trudności z połykaniem, ale
później jedzą bez umiaru, nigdy nie doznają nasycenia i w ten sposób nabierają tuszy. Mają małe dłonie i stopy,
niedorozwinięte organy płciowe, zmieniony kształt oczu i ust. Są opóźnione w rozwoju umysłowym, mają
spektakularne napady gniewu zwłaszcza, gdy odmawia się im jedzenia.

Zespół Angelmana


Brak genów matki na 15 chromosomie. Dzieci z tym zespołem tzw. „puppet children” (dzieci marionetki) są napięte,
chude, hiperaktywne, cierpią na bezsenność, mają małą głowę i duże szczęki, wykonują gwałtowne i urywane ruch
jak marionetki; mają pogodny charakter, są wiecznie uśmiechnięte i często wybuchają śmiechem. Nigdy nie uczą się
mówić i są głęboko upośledzone umysłowo.

Mitoza, mejoza


Zarodki gynogenetyczne (chromosomy od matki) – niedorozwój łożyska
Zarodki androgen etyczne (chromosomy od ojca) – niedorozwój zarodka, duże łożysko
Od plemnika do komórki jajowej przechodzi tylko materiał genetyczny, który jest zorganizowany inaczej niż w
komórce jajowej. Informacja ta następnie ulega przeprogramowaniu. W plemniku (we wstawce) jest bardzo dużo
mitochondriów, ale komórka jajowa je eliminuje.
Rozwój komórki jajowej do momentu implantacji jest kierowany tylko przez nią samą. Czynniki transkrypcyjne
zlokalizowane w komórce jajowej (słabo poznane) mówią jakie geny i w jakim momencie mają być włączane.
Po implantacji dalszy rozwój komórki jajowej nie jest prowadzony tylko przez jej wewnętrzne czynniki, ale także
przez dodatkowe czynniki hormonalne pochodzenia matczynego.
Ważna jest lokalizacja komórki jajowej w macicy.
Na początku po zapłodnieniu tworzą się przedjądrza (żeńskie/męskie), a dopiero potem następują podziały.
W komórce jajowej znajduje się ok. 20 genów. Geny ulegające specyficznej transkrypcji w komórce jajowej mogą
odgrywać bardzo istotną rolę w procesie formowania się pęcherzyka jajnikowego, owulacji, zapłodnienia i wczesnej
embriogenezy.
Jednym z najlepszych modeli do badania funkcji genów specyficznych dla oocytu jest model myszy z wykorzystaniem
techniki „knock out” (pozbawienie myszy określonego genu i ocena jej fenotypu).
Wszystkie wymienione poniżej geny zidentyfikowane u myszy posiadają swoje homologi u człowieka.
Do genów ulegających specyficznej ekspresji w oocycie zalicza się:

Onkogen mięsaka Maloney (c – Mos)


Samce pozbawione genu c – Mos charakteryzują się prawidłową płodnością, natomiast samice myszy mają obniżoną
płodność z powodu upośledzenia dojrzałej komórki jajowej do zatrzymania w stadium mejozy.

Czynnik różnicowania 9 (GDF – 9)


Samice myszy homozygotycznych pozbawione tego genu charakteryzowały się niepłodnością pierwotną. Dochodziło
do szybkiego zahamowania rozwoju oocytu w stadium pęcherzyka związkowego, degeneracji oocytu.
U człowieka GDF – 9 może odgrywać rolę w patogenezie zespołu policystycznych jajników i zespołu przedwczesnego
wygasania czynności jajników.

Geny otoczki przezroczystej ZP (ZP1, ZP2, ZP3)


Badania eksperymentalne na zwierzętach transgenicznych pozbawionych pojedynczego genu z rodziny ZP wykazały
całe spektrum fenotypowych nieprawidłowości. Obejmowały one dysorganizację kompleksu wzgórek jajonośny –
oocyt, obniżoną liczbę pęcherzyków przedowulacyjnych, zaburzenia w procesie owulacji, zaburzenia w rozwoju do
stadium blastocysty, obniżoną płodność.
Dwie ZP proteiny są wystarczające do formowania macierzy otoczki. Jedną proteiną musi być zawsze ZP3, a drugą
ZP1/ZP2.
Uważa się, że ZP1 pełni istotną rolę dla integralności osłonki przezroczystej i zapobiega przedwczesnemu wylęganiu
się i obniżonemu wskaźnikowi zapłodnienia.
Myszy pozbawione genu ZP2 są bezpłodne. Przyczyną tego jest obniżona ilość oocytów, które można znaleźć w
jajowodach po owulacji oraz zmniejszona liczba embrionów rozwijających się powyżej stadium 2 – komórkowego.
Mutanty pozbawione ZP3 posiadają prawidłowy oocyt, ale są całkowicie pozbawione macierzy otoczki przezroczystej
i mają zdezorganizowaną corona radiata. Myszy te przechodzą owulację ale są bezpłodne.

Czynnik α w linii zarodkowej (Fig α)


Mutanty pozbawione tego genu nie wykazują ekspresji genów ZP1, ZP2 i ZP3. Jajniki takich myszy są dużo mniejszych
rozmiarów i zawierają głównie struktury podobne do sznurów płciowych. Myszy pozbawione genu Fig α są
bezpłodne.

Matczyny gen wymagany przez embrion (MATER)


Myszy pozbawione tego genu są bezpłodne. Embriony tych mutantów są zatrzymane na etapie 2 komórek.

Gen zygotycznego zatrzymania (Zar 1)


Myszy go pozbawione są niepłodne. Rozwój jajnika i oogeneza aż do okresu zapłodnienia nie jest upośledzona.
Charakterystyczne jest, że większość embrionów tych mutantów zatrzymuje się w rozwoju na etapie 1/2 komórek.

Histon H1 specyficzny dla oocytu (H1oo)


Ekspresja tego genu występuje podczas oogenezy i wczesnej embriogenezy. Może odgrywać rolę przy regulacji
procesów transkrypcji podczas przejścia oocytu w embrion.
Niepłodność idiopatyczna - nie da się określić jednoznacznej przyczyny (np. czynniki zlokalizowane w komórce
jajowej)

Reprodukcja naturalna (klonowanie reprodukcyjne)


Z komórki jajowej usuwamy jądro komórkowe i wprowadzamy diploidalne jądra z komórki somatycznej.

Technika transplantacji jąder



Cybrydy



Nieprawidłowy rozwój większości rekonstruowanych oocytów:



Partenogeneza


Aktywacja komórki jajowej przed ostatecznym podziałem redukcyjnym materiału genetycznego (komórka ma 46
chromosomów).
Pierwszy ludzki zarodek uzyskano w 2001 roku, 13 października. Zarodki te składały się z 6 komórek. Uzyskano je
techniką transplantacji jąder.

Klonowanie reprodukcyjne jest złem







Zapłodnienie poza ustrojem






W celu uzyskania komórek jajowych stosuje się hiperstymulację hormonalną jajników w celu pobudzenia do wzrostu
kilku lub kilkunastu pęcherzyków jajonośnych do stadium pęcherzyka dojrzałego (Graafa).
Komórki jajowe pobiera się przez punkcję pęcherzyków pod kontrolą USG z prowadnicą dopochwową.

Zapłodnienie pozaustrojowe IVF – ET



Docytoplazmatyczna iniekcja plemnika ICSI



Wskaźnik rozwoju ciąży po zapłodnieniu in vitro u kobiety 27 letniej wynosi ok. 50%, u 30 – 40 letniej30%, a po 40
roku życia tylko 12%.

ART






Diagnostyka i terapia na poziomie zygoty






Terapia genowa


Wprowadzenie do komórek z defektem genu, genu prawidłowego przy pomocy wektora wirusowego

Rola ER w biosyntezie białek


Białka syntezowane w cysternach ER potem transportowane są w pęcherzykach np. białko hormonalne czy
enzymatyczne – modyfikacje dające białkom swoiste piętna (gdzie mają trafić).

Choroby mitochondrialne





Fenyloketonuria


Choroba monogenowa, uwarunkowana genetycznie. W Polsce zdarza się 1/8000 urodzeń. Choroba należy do
autosomalnych recesywnych i u homozygot ujawnia się niezależnie od płci. Ze związku heterozygot
prawdopodobieństwo urodzenia chorego wynosi 25%. Ze związku homozygoty dominującej z heterozygotą
potomstwo nie jest chore, ale 50% potomstwa jest nosicielami.
Fenyloketonuria (PKU) jest rzadko występującą chorobą metaboliczną. Przyczyną jest mutacja w obrębie genu (12q)
kodującego hydroksylazę fenyloalaninową (PAH) – enzym wytwarzany w wątrobie - 12 (q 22-24), 90kb, 13 eksonów.
W wyniku mutacji produkowane jest zmienione białko: R408W (arginina zastąpiona jest przez tryptofan). W wyniku
tego organizm nie jest zdolny do przetwarzania fenyloalaniny, która gromadzi się we krwi i w innych tkankach (kwas
fenylopirogronowy): u zdrowego dziecka poziom wynosi 2mg%, zaś u nieleczonego zazwyczaj 10x więcej. W efekcie
mają miejsce zaburzenia rozwoju układu nerwowego prowadzące do ciężkiego uszkodzenia mózgu.
Najniebezpieczniejsze jest to w pierwszych latach życia dziecka, podczas najintensywniejszego rozwoju mózgu.Nieleczona choroba charakteryzuje się m. in. niedorozwojem umysłowym, opóźnieniem rozwoju mowy, wypryskami,
wzmożonym napięciem mięśni i odruchami ścięgnowymi, napadami padaczki i drgawkami, w 2/3 przypadków
małogłowiem, zaburzeniami zachowania i fobiami, słabą pigmentacją skóry, wystającą szczęką oraz przykrym mysim
zapachem moczu (objaw często rozpoznawany przez matki).
Każdy noworodek poddawany jest badaniu przesiewowemu pod kątem fenyloketonurii, gdyż leczenie jest tym
skuteczniejsze, im wcześniej się rozpocznie. Polega ono na utrzymaniu ścisłej kontroli metabolicznej za pomocą diety
o małej zawartości fenyloalaniny, co wymaga zastosowania specjalnych leczniczych produktów żywieniowych. Z
jadłospisu eliminuje się w znacznym stopniu produkty mięsne, ryby, jaja, ser, mleko i jego przetwory, chleb, a także w
mniejszym stopniu produkty zbożowe, warzywa i owoce. Zamiast nich używa się sztucznie przyrządzonych
preparatów (np. Lofenalac). Skuteczność programów badań przesiewowych noworodków w kierunku PKU jest duża –
niemowlęta, u których rozpoznano we wczesnym okresie życia i natychmiast rozpoczęto leczenie, uzyskując dobrą
metaboliczną kontrolę choroby, pozostawały zdrowe i prawidłowo się rozwijały, a ich oczekiwana długość życia
będzie prawdopodobnie taka sama jak w populacji ogólnej.
Fenyloalaninę w pożywieniu zastępuje się tyrozyną (hydrolizaty kazeiny).
Testy:

Albinizm (bielactwo wrodzone)


Występuje z częstością 1/10 tys. Schorzenie polega na niemożności wytwarzania barwnika melaniny. Produkujące go
normalnie melanocyty obecne są w skórze, tęczówce i innych narządach. Zarówno wytwarzanie tych komórek, jak i
ich budowa są prawidłowe, brakuje natomiast odpowiedniego enzymu (tyrozynazy przekształcającej prekursor
melaniny w barwnik – melaninę; prekursorem dla barwników skóry jest fenyloalanina). Dziecko z tym schorzeniem
ma od urodzenia bardzo jasną i różową skórę, co jest przeświecaniem naczyń krwionośnych. Jest także wybitnie
nadwrażliwe na światło słoneczne, gdyż wytwarzanie melaniny stanowi jeden z mechanizmów obrony skóry przed
szkodliwym działaniem słońca. Łatwo dochodzi u niego do powstawania rumieni, pęcherzy, nadżerek i nadmiernego
rogowacenia. Ponieważ barwnika pozbawione są wszystkie narządy, dlatego włosy są białe lub biało-żółte, tęczówki
różowe, a źrenice czerwone (brak melaniny w naczyniówce i tęczówce). Całkowitemu bielactwu towarzyszą
nierzadko zaburzenia oczne (światłowstręt, oczopląs, wady refrakcji, zmiany w siatkówce) i psychiczne. W odmianie
bielactwa dziedziczącej się autosomalnie dominująco (tzw. zespół Tietza) występuje głuchoniemota, a nie ma zmian
ocznych.
Choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie, ale jest też odmiana dziedzicząca się autosomalnie dominująco
(tzw. zespół Tietza). Występuje w niej głuchoniemota, ale nie ma zmian ocznych.

Alkaptonuria


Alkaptonuria polega na mutacji w obrębie genu HGA (3q) kodującego białko enzymu oksydazy kwasu
homogentyzynowego (1,2 - dioksygenazę homogentyzynianową). Ten ostatni gromadzi się w chrząstkach, stawach,
ścięgnach, naczyniach krwionośnych i skórze. Prowadzi przez to zmian zapalnych i zwyrodnień stawów oraz ścięgien.
Pojawia się ochranoza, tj. przebarwienia na nosie, białkówkach i za uszami, wyglądające podobnie jak chrząstki przy
autopsji. Kwas homogentyzynowy wydalany jest również z moczem, który w wyniku konta ku z powietrzem utlenia
się dając niebiesko-brunatne produkty (stąd określenie „choroba niebieskich pieluch”). Procesowi temu zapobiega
przeciwutleniacz – kwas askorbinowy, dlatego chorzy zażywają witaminę C.
Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie.

Choroba Parkinsona


Choroba neurodegeneracyjna; jedną z jej przyczyn jest brak przemian fenyloalaniny w tyrozynę.Brak dopaminy (nierytmicznie wytwarzana) w neuronach istoty czarnej. Neurony istoty czarnej wytwarzają
neurotransmiter dopaminę (neurony dopaminergiczne), zawierają ponadto melaninę (neurony/obszary
barwnikonośne). Konsekwencją zaburzenia funkcji tych neuronów jest niedobór dopaminy (ok. 70 – 80%) w istocie
czarnej. Prekursorem dopaminy jest tyrozyna.
Czynniki wywołujące te zmiany zwyrodnieniowe do chwili obecnej nie zostały dostatecznie określone, jednak
przynajmniej część z nich to czynniki genetyczne, infekcje wirusowe, urazy.
Główne cechy choroby to:

Leczenie to głównie terapia antycholinergiczna, zmniejszenie aktywności układu antycholinergicznego.
Amantadyna – lek zwiększający uwalnianie endogennej dopaminy
Choroba Parkinsona dotyczy 1% populacji ludzi od 40 – 60 roku życia, ale zdarza się również u ludzi młodszych.

Choroby tarczycy










Choroby związane z chromosomem X


Dystrofia mięśniowa dziecięca Duchenne’a (częstość 1/3,5 tys. urodzeń) jest często letalną postacią zaniku mięśni.
Objawy zauważalne są w wieku 3-5 lat i obejmują: symetryczny zanik mięśni obręczy miednicznej, a później barkowej
oraz zmiany mięśnia sercowego, u dzieci – kaczkowaty chód, trudności z poruszaniem się po schodach i schodzeniem
z łóżka. Chorzy dożywają do 30 lat.
Przyczyną jest mutacja genu DMD (Xp21) kodującego dystrofinę. Pełni ona funkcje strukturalne w membranach
włókien mięśniowych, które przy dystrofii wykazują niestabilność.
Gen DMD jest największym genem genomu ludzkiego – zawiera około 2,5 miliona par zasad, co stanowi ok. 1%
chromosomu X. W 10% przypadków dystrofia spowodowana jest mutacją istotnej sekwencji DNA.
Choroba dziedziczona recesywnie, sprzężona z płcią. Najczęściej chorują mężczyźni, a kobiety są nosicielkami
choroby.
Jak dotąd brak skutecznej terapii leczącej tę chorobę.
Więcej na iuczelnia.edu.pl

W ramach naszej witryny stosujemy pliki cookies w celu świadczenia Państwu usług na najwyższym poziomie, w tym w sposób dostosowany do indywidualnych potrzeb. Korzystanie z witryny bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zamieszczane w Państwa urządzeniu końcowym. Możecie Państwo dokonać w każdym czasie zmiany ustawień dotyczących cookies.